Ağrının tədqiqi üzrə beynəlxalq assosiasiya ağrını “toxumaların faktiki, yaxud, potensial zədədlənməsi ilə əlaqəli xoşagəlməz sensor və emosional yaşantı kimi qiymətləndirir”.1-3 Bu anlayışla müəyyən olunur ki, ağrı toxumaların zədələnməsi ilə mütləq şəkildə əlaqəli olmadan da sensor və emosional aspektlərə qarşı olan subyektiv hissdir.1,2 Ağrı təkcə ağrı reseptorlarının stimulyasiyası hesabına yaranan narahatlıq deyil. Bu bir çox psixososial amillərin (məs., hissiyata nə qədər diqqət yetirilir, koqnitiv qiymətləndirilmə təcrübəsi necədir, ağrının modulyasiya edilməsi üçün istifadə olunan strategiya və ağrının stimulə olunmasına aid keçmişdə neqativ, yaxud, pozitiv təcrübə) güclü təsir etdiyi kompleks psixobioloji fenomendir.4,5 Bu qarşılıqlı əlaqəni dəstəkləyən dəqiq mexanizm yaxşı öyrənilməmişdir.4 Nosisepsiya, əksinə, toxumaların obyektiv olaraq mövcud olan, yaxud, potensial zədələnməsinə aiddir. Ağrının araşdırılması nosisepsiyanın neyrobioloji xüsusiyyətləri ilə müəyyən edilir, belə ki, bu, beynin ağrı ilə əlaqəli olan fəaliyyətinin analizi üçün ilkin strukturu təmin edir.1 Nosiseptorlar ağrı stimulyasiyası zamanı aktivləşən birincili neyronlar yarımqrupudur (məs., toxumaların zədələnməsinə səbəb olan qıcıqlar).3,6 Ağrı reseptorları tərkibindəki neyromediatorlar, reseptorlar, ion ekspressiyası kanalları, ötürmə sürəti, ağrı qıcığına qarşı reaksiyası, iltihab, zədələnmə, yaxud, xəstəlik zamanı sensibilizə olmaq qabiliyyətinə görə müxtəlifdir.6 Ağrı kəskin və xroniki olur; sonuncu mərkəzi və neyropatik ağrıya bölünür (əlavə məlumat üçün “Terapevtik göstəricinin” müvafiq bölməsinə bax).3,7,8 Nosiseptiv sistem sağqalma üçün zəruri olan kəskin ağrı vəziyyətlərində xəbərdaredici rol oynayır, lakin xroniki ağrı vəziyyətlərində nosiseptiv sistem ilkin xəbərdarlıqdan sonra fayda vermir və hətta, zərərli ola bilər.9 Kəskin ağrı, adətən, xəstəliyin, iltihabın, yaxud, toxumaların zədələnməsinin nəticəsi olur. Bu tip ağrı qəflətən yaranır (məsələn, travma, yaxud, cərrahi əməliyyatdan sonra) və həyəcan, yaxud, emosional distress ilə müşayiət oluna bilər. Ağrı sizin diqqətinizi cəlb edir və sizi onun təsirindən yaranacaq pisləşmənin qarşısını almaq üçün tədbirlər görməyə istiqamətləndirir. Bu sizi isti sobadan əlinizi çəkməyiniz kimi sadə refleks, yaxud, soyutmaq, sakitləşdirmək, yaxud, zədələnmiş topuğu qaldırmaq kimi mürəkkəb refleks ola bilər.3 Ağrının səbəbi təyin edilib müalicə oluna bilər; ağrı özünü məhdudlaşdıran olur. Bəzi hallarda o, xronikiləşə bilər.3 Xroniki ağrı, yaxud, xroniki ağrı sindromu özü-özlüyündə xəstəlik hesab olunur.10 O, mərkəzi, yaxud, periferik sinir sistemində təhrik olunmuş somatosensor işləmə kimi qəbul olunur və stimula müvafiq olan, normada gözlənilən zamandan sonra dəstəklənir. Tədricən inkişaf edir və təyin edilməsi çətin olur, öz mürəkkəb təbiətinə, qeyri-aydın patofizioloji xarakteristikasına görə tibb işçiləri üçün problem yaradır və müalicəyə çətin tabe olur.10,11 Xroniki ağrı sindromu onun xroniki hesab edilməsi üçün insanın neçə müddət ağrı hiss etməli olmasının təyini baxımından çətinliklə müəyyən olunur. Bir çox tədqiqatçılar 6 ay ərzində fasiləsiz davam edən, digərləri isə 3 ay ərzində davam edən ağrı sindromunu minimal meyar kimi götürür. Bəzi tədqiqatlara əsasən, zədələnmiş toxumaların sağalmasından sonra gözlənilən vaxtdan artıq davam edən istənilən ağrı xroniki ağrı kimi qiymətləndirilir.10 Daha yaxşı bu vəziyyətə ağrının əsas fizioloji xarakteristikaları, eləcə də bir çox orqan sistemlərinin inteqrasiya və başadüşülməsini tələb edən multidistiplinar yanaşma ilə nəzarət oluna bilər.3,10 Bəzi alimlər hətta ehtimal edirlər ki, xroniki ağrı sindromu ağrı törədən qıcıqdan başlanmış və əzbərlənmiş (beynə həkk olmuş) davranış sindromudur. Bu ağrı davranışı xarici və daxili amillər ilə möhkəmlənir və sonra heç bir qıcıq olmadan da yaranır.10 Ağrı pasiyenti tibbi yardım üçün müraciət etməyə məcbur edən ən geniş yayılmış səbəbdir; təəssüflər olsun ki, xroniki ağrı nadir hadisə deyil.6,10 Planet əhalisinin üçdə birindən çoxu daimi, yaxud, residivləşən ağrı yaşayır. Bu müxtəlif vəziyyətlərlə əlaqəlidir (məs., onurğanın zədələnməsi, miqren tipli baş ağrıları, artrit, herpes zoster, diabetik neyropatiya, gicgah-çənə sindromu, xərçəng, qamətin dəyişməsi və sidik yollarının xroniki infeksiyaları).6,10 Ağrının neyrofizioloji mexanizminin öyrənilməsi həkimlərə xroniki ağrının patofizioloji xarakteristikasını müəyyən etməyə kömək edə bilər. Kəskin ağrının yayılması, yaxud, fizioloji xüsusiyyətləri bütün bədən boyunca yayılmış birincili afferent liflərdə ekspressiya olunan ağrı reseptorlarının aktivasiyası ilə başlanır.11 Bu pis mielinləşmiş ad afferent liflər (sancaq ağrısını, yaxud, birincili ağrını ötürənlər) və kiçik diametrli demielinləşmiş C liflər (asta–göynədici, yaxud, ikincili ağrını ötürənlər) qıcıq enerjisini onurğa beyni və baş beyin neyronları boyunca yayılan elektrik siqnalına çevirir.2,7 Bütövlükdə nosiseptorlar ağrı qıcığına qarşı həssas ola bilər, yaxud, mexaniki, termiki, kimyəvi, elektrik qıcıqlarına qarşı ümumilikdə reaksiya göstərə bilər.11 Toxumalar zədələndikdən sonra iltihabi maddələrin çıxması ad və C sinir liflərinin uclarını qıcıqlandıraraq onların həssaslığını artırır.7 Həm ağrı, həm də duyğu afferentləri birləşir və proyeksiyanı spinotalamik yolla baş beyinə ötürən ikinci sıra onurğa beyin neyronlarını aktivləşdirir. Bu birləşib daxil olan qıcıq (neyrokinin reseptorlarını aktivləşdirən P maddənin hasili) onurğa beynində ikinci sıra neyronların hiperoyanıqlığına səbəb olur. Daxil olan ağrı qıcığına (hiperalgeziya), həmçinin, toxunmaya qarşı reaksiya güclənir. Zədələnmə nahiyəsində yüngül toxunma belə ağrı törədir (allodiniya). Periferik ağrı həssaslığı bu sensibilizasiya hesabına həqiqi nahiyədən kənarlara çıxır (ikincili hiperalgeziya). Onurğa beyindən ağrı hissi talamusa və baş beyin kötüyünə spinotalamik və spinomezensefalitik yolla ötürülür. Talamusdan ağrı sistemi, güman ki, lateral (hiss edən və ayırd edən) və medial sistemə (affekt və motivasiya) bölünür. Ali mərkəzlər, həmçinin, ağrını beyin kötüyü strukturlarının köməyi ilə modulə edir.7,11 Hadisələrin belə gedişində əsas fərq xroniki ağrının patofizioloji xarakteristikasının bir hissəsi olan neyronların aparıcı yollar istiqamətində (məs., hüceyrələri dağıdan kimyəvi preparatlar vasitəsilə periferik sensibilizasiya) və ya baş beyində (qlutamat aktivləşdirmək yolu ilə sensibilizasiya, yaxud N-metil-D–aspartat–reseptor–asılı aparıcı yolların aktivləşdirilməsilə) sensibilizasiyasıdır.3,12 Bu sensibilizasiya “yekunlaşma fenomeni” kimi məlumdur və neyronları ağrı siqnalını baş beyinə daha effektiv şəkildə ötürməyə məcbur edir. Bu siqnalın intensivliyi sizin diqqətinizi cəlb edəcək qədər artır və xəstəliyin, yaxud, zədələnmənin pisləşmədiyinə baxmayaraq, baş beyin ağrıya qarşı daha həssas, ağrı hissi isə daha güclü olur. Bu mərhələdə ağrı xəstəlik siqnalı kimi faydalı olmur və xroniki ağrı adlanır.12 Xroniki ağrının patofizioloji xarakteristikası ilə əlaqəli olan digər bir xüsusiyyət sinir sisteminin plastikliyi ilə bağlıdır. Ağrını ötürən yolların sensibilizasiya ilə gücləndirilmiş davamlı aktivasiyası sinir hüceyrələri arasında qanqliyaların kollateral inkişafına və sinapsların remodelləşməsinə gətirib çıxarır.9,11 Həmçinin, neyronların funksiyasında da dəyişikliklər yaranır: əvvəllər maddə daşımayan hüceyrələr tərəfindən ağrını ötürən maddələr hasil edilir (məsələn, sinir lifləri, adətən, proprioseptiv informasiya daşımadığına baxmayaraq (ab tipi), dəyişərək, P maddəsi ifraz etməyə başlayır və faktiki olaraq qeyri-ağrı siqnallarını ağrı qıcığına çevirir). Bəzi afferent sinir lifləri opioid-induksiya olunmuş analgeziyanın antaqonizminin vasitəçisi olan xolesistokininin oyanması ilə əlaqəlidir,11,12 bu isə bəzi xroniki ağrı hallarında, məs., neyropatik ağrıda, opiatların kifayət qədər effektiv olmadığını izah edir. Mərkəzi və neyropatik ağrı onun periferik sinir sisteminin (sinir yolları, periferik ağrı reseptorlarının sonuncu hissəsi) və mərkəzi sinir sisteminin (baş beynin kortikal neyronları) zədələnməsindən yaranan patoloji hal kimi müəyyən olunur.13 Periferik neyropatik ağrı periferik sinir sisteminin zədələnməsi ilə bağlıdır; mərkəzi ağrı isə əsasən somatosensor yolların spinal və yaxud supraspinal səviyyədə, məsələn, nosiseptiv yolların zədələnməsi nəticəsində baş verir.8,13 Həkimlərin çoxu postherpetik nevralgiya, yaxud diabetik neyropatiya kimi klassik neyropatik sindromları periferik sinir sisteminin zədələnməsi kimi asanlıqla diaqnostika edirlər (lakin bu zaman sinirlərin zədələnməsi az nəzərə çarpır); neyropatik ağrının diaqnostika və/və ya müalicəsi daha çətindir.13 Mərkəzi ağrı anlaşılmaz olduqda, yaxud, səhv olaraq “narkorik axtarışı“, əhval dəyişkənliyi, somatoform pozulma kimi qiymətləndirildikdə, adətən, pasiyentlər psixiatra müraciət edirlər. Beləliklə, geniş kliniki anamnez və neyrovizualizasiya həyati vacibdir.7,10 Patofizioloji proseslərin və etiologiyanın məlum olmasına baxmayaraq, mərkəzi ağrı və neyropatik ağrıdan əziyyət çəkən pasiyentlərin şikayətləri əksər hallarda oxşar olur, pasiyent ağrının xarakterini izah etməkdə çətinlik çəkir, çünki yaşanan ağrı paradoksal olur (məs., pasiyent ağrını hissiyyat olmayan yerdə hiss edə bilər, yaxud, eyni vaxtda həm soyuq və həm də istidən ağrılı hisslər ola bilər). Pasiyentlər ağrını təsvir etmək üçün küt, yaxud, deşici, həmçinin, paroksizmal ağrını göstərmək üçün kəskin, güllələyici, yaxud, pulsasiyaedici və temperatur təsviri ilə soyuq və yandırıcı ağrı kimi terminlərdən istifadə edir.13 Həm mərkəzi, həm də neyropatik ağrının müalicəsi mürəkkəb problemdir. Hətta, ümumqəbuledilmiş medikamentlərin istifadəsi belə effektsiz qala bilər, effektiv dozanın əldə edilməsi çətin olur, analgeziyanın başlanması çox vaxt ləngiyir və müxtəlif arzuolunmaz effektlər yaranır. Bundan başqa, fərdin terapevtik müdaxiləyə necə reaksiya verəcəyini öncədən demək çətindir; müvafiq olaraq, vahid ideal variant yoxdur və terapevtik strategiya çox vaxt “sınaq və səhvlər” metoduna əsaslanır.8 Xəstədə xroniki ağrının yaranma ehtimalını artıran bir neçə risk faktoru mövcuddur, xüsusən də cərrahi müdaxilədən sonra. Onların bəziləri özündə aşağıdakıları birləşdirir: əməliyyatönü dövrdə nəzarətolunmayan ağrı, ağrı həssaslığının, yaxud, ağrısızlaşdırıcı preparatların metabolizminin genetik variasiyaları (məs., ağdərili əhalinin 7%-də genetik pozulmalar hesabına kodeinin morfinə çevrilməsi baş vermir və belə pasiyentlər kodeinin ağrısızlaşdırıcı effektinə qarşı həssas olmur); qadınlar xroniki ağrıya daha meyilli olur, nəinki kişilər. Psixososial və psixoloji faktorlar da (məs., həyəcan, somatizasiya, eksperimental ağrı qıcığına qarşı sürətli və artmış reaksiya) rol oynayır.3,10,14 Pasiyentin ağrısının dərinliyinin təyin edilməsi üçün klinik üsul mövcud deyil. Ağrının intensivliyini ölçmək üçün testlər, ağrını göstərə bilən görüntülü vasitələr və ağrının dəqiq lokalizə olunduğu yeri müəyyən edən cihaz yoxdur.3 Müvafiq olaraq, pasiyentin ağrısının tipinə və ağırlığına baxmadan dəqiq götürülmüş anamnez düzgün müayinə planı seçməyə və təkrari invaziv, bahalı prosedurlardan qaçmağa həkimə kömək edir.10,15 Ehtiyac olduqda pasiyentlərə onlarda uyğun xəstəliklərin olmasına görə konkret suallar verilir; ağrının və onun bütün xarakteristikasının dəqiq təsvir edilməsi tam müayinə ilə birlikdə diaqnoz və müalicəyə kömək edir. Laborator və görüntülü müayinələrin aparılması digər potensial həyati təhlükəli xəstəliklərin istisnası üçün vacibdir.10 Ağrının müalicə və diaqnostikası terapiyanın mühüm aspektidir. Kəskin ağrının müalicəsinin başlanğıc məqsədi ağrısızlaşdırma və iltihabi reaksiyalara nəzarətdir; lazım olduğu halda sonra korreksiyaedici prosedurlara müraciət edilir (məs., sınmış sümüklərin düzləndirilməsi və ya açıq yaralara tikişlərin qoyulması). Başlanğıc müalicəyə bu metodların kombinasiyası daxildir: zədələnmiş nahiyəyə sakitlik, isti, yaxud, soyuq kompresslər, qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatların istifadəsi (məs., aspirin, ibuprofen, naproksen, asetaminofen), fizioterapiya, yüngül məşqlərin icrası, bioelektrik terapiya (məs., sinirlərin dəridən elektrostimulyasiyası), stresin azaldılması, güclü ağrı zamanı opiatlardan istifadə (narkotik maddələr, kodein, yaxud, morfin) və\və, yaxud, əzələ relaksantlarından istifadə.12,15 Xroniki ağrı zamanı terapevtik strategiya ideal halda sinir liflərinin ağrı oyanıqlığının tənzimi üçün farmakoloji müalicəni (məs., ağrısızlaşdırıcı, iltihabəleyhinə, antidepressantlar, antikonvulsantlar və narkotiklər), əzələ və oynaqların normal funksiyasını saxlamaq üçün fizioterapiyanı özündə birləşdirir. Bundan başqa, bu strategiyaya ağrının patoloji qəbulunu dəyişmək və ağrını idarəetmənin alternativ yollarının öyrədilməsi üçün psixoloji dəstək də (məsələn, inandırma, konsultasiya, relaksasion terapiya, streslə idarəetmədə proqramlar, əks-bioloji əlaqə texnikası və koqnitiv-davranış terapiyası) daxil olmalıdır. Xroniki ağrı zamanı yalnız farmakoloji terapiya ilə sinir liflərinin oyanmasının aradan qaldırıla bilməsi ehtimalı azdır.10,13 Belə çoxfaktorlu strategiyalar daha artıq kadr və vaxt resursları tələb edir. Anlaqsız hal əlamətləri olduqda, yaxud, sağalmağa mane olan psixoloji vəziyyətlərdə həkim ağrını idarəetmə mərkəzinə təsiretməyə erkən mərhələlərdə baxmalıdır.10 Cərrahi müdaxilələr ağrının reseptorlardan qəbul mərkəzinədək ötürülmə yollarına təsir etmək və ablasiyon prosedurlar vasitəsilə ağrının qismən azaltmaq və ya zəiflətmək üçün tətbiq edilir (məs., sinirlərin blokadası, rizotomiya, onurğa beynin stimulyasiyası və mikrodamar dekompressiyası).3,10,16 Təəssüf ki, bir çox hallarda belə ablyasiyalar öz effektivliyini yalnız bir neçə ay və ya, ən yaxşı halda, bir neçə il saxlaya bilir.16 Yaxın zamanlarda aparılan araşdırmalar nosiseptiv sistemin istənilən səviyyəsində (periferik sinirlər, onurğa beyni, talamus, mədəcikətrafı/akvadukt boz maddə və qabıq mərkəzləri) elektrik və kimyəvi neyromodulyasiya aparmaq üçün işlənib-hazırlanmış və perspektivli olan texnikalar barədə məlumat verir.16 Ağrının kişi və qadınlarda təzahürü müxtəlif olduğu fikrini nəzərə alaraq, müxtəlif ağrıların cinsdən asılı olaraq müxtəlif şəkildə qəbulunu araşdırmaq üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac vardır. Belə ki, estrogen ağrı qıcığı qapısını aşağı salır, testosteron isə artırır. Həm qadınlarda, həm də kişilərdə ağrının idarə edilməsinin yeni imkanlarını öyrənmək lazımdır.3,14 Ağrının inkişafına və saxlanmasına imkan verən neyrofizioloji mexanizmlərin başa düşülməsi həkimə patofizioloji pozulmalara uyğun olan müalicə sxemi seçməyə kömək edir. Ağrı cavabının qeyri-həmcins olmasının və hər bir pasiyentin xarakteristikasının unikallığının nəzərə alınması xəstələrə daha yaxşı qulluq göstərilməsinə səbəb olur.11,15 Biotənzimləyici yolla təsir edən təbii dərman preparatları kəskin və xroniki ağrıya nəzarət üçün təhlükəsiz və effektli köməkçi terapiya ola bilər.

XİC üzrə faza
İltihab, depolaşma və impreqnasiya
Ektodermal
Neyrodermal

Əsas və/və ya simptomatik yanaşma
. Traumeel
. Spascupreel
(spastik ağrılar)

Tənzimləyici terapiya
DD . Təkmilləşmiş dəstəkləyici detoksikasiya və drenaj, sonradan əsas detoksikasiya və drenaj: Detox-Kit
İM . Тhalamus compositum
(mərkəzi tənzimləmə)
HTOD . Cerebrum compositum
(xüsusən xroniki ağrılarda)

İndividual yanaşma
. Bryaconeel
(nevralgik/iltihabi ağrılar)
. Ranunculus-Homaccord
(qabırğaarası ağrılar)
. Spigelon+ Gelsemium-Homaccord (baş ağrısı)
. Colocynthis-Homaccord
(işias)
. Berberis-Homaccord
(böyrək ağrısı)
. Duodenoheel/Gastricumeel
(mədə-bağırsaq traktının yuxarı hissəsi)
. Veratrum-Homaccord
. Nux vomica-Homaccord
(mədə-bağırsaq traktının aşağı hissəsi)

Terapevtik qeydlər
Аbdominal köp vacib simptomdur. Əsas müalicə səbəbin aradan qaldırılmasına yönəldilməlidir. Probiotiklər yaxşı köməkçi vasitə ola bilər. Mucosa compositum bağırsağın immun sisteminə təsir göstərir. Əsas və təkmilləşmiş drenajda istifadə olunan preparatlar və terapiya cədvəli haqqında əlavə məlumatı Terapevtik göstəricinin əvvəlində, “Terapiya cədvəlinin istifadəsi” bölməsində tapa bilərsiniz.

Biblioqrafik mənbələr.
1 DeMarco GJ, Pascoe PJ. Anatomy, physiology, and effects of pain. In: Fish RE, Brown MJ, Danneman PJ, Karas AZ, eds. Anesthesia and Analgesia in Laboratory Animals. 2nd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:3-25.
2 Dickenson AH, Bee LA, Suzuki R. Pains, gains, and midbrains. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(50):17885-17886.
3 Chronic pain. MedicineNet.com 2011. http://www.medicinenet.com/chronic_pain/article.htm. Accessed Febr. 18, 2011.
4 Bandura A, O’Leary A, Taylor CB, Gauthier J, Gossard D. Perceived self-efficacy and pain control: opioid and nonopioid mechanisms. J Pers Soc Psychol. 1987;53(3):563-571.
5 Koyama T, McHaffie JG, Laurienti PJ, Coghill RC. The subjective experience of pain: where expectations become reality. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(36):12950-12955.
6 Stucky CL, Gold MS, Zhang X. Mechanisms of pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(21):11845-11846.
7 Taber KH, Rashid A, Hurley RA. Functional anatomy of central pain. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2001;13(4):437-440.
8 Rogers M, Tang L, Madge DJ, Stevens EB. The role of sodium channels in neuropathic pain. Semin Cell Dev Biol. 2006;17(5):571-581.
9 Jensen S. Pathophysiology of pain: from theory to clinical evidence. Eur J Pain Suppl. 2008;2(1):13-17.
10 Singh MK, Patel J, Gallagher RM. Chronic pain syndrome. Medscape Reference 2010. http://emedicine.medscape.com/article/310834-overview. Accessed October 10, 2010.
11 Greene SA. Chronic pain: pathophysiology and treatment implications. Top Companion Anim Med. 2010;25(1):5-9.
12 Farkas H. Chronic pain. eMedicinehealth 2005. http://www.medicinenet.com/chronic_pain/article. Accessed 09.10.2010
13 Jensen TS, Finnerup NB. Neuropathic pain: peripheral and central mechanisms. Eur J Pain Suppl. 2009;3(2):33-36.
14 Manson JAE. Pain: sex differences and implications for treatment. Metabolism. 2010;59(suppl 1):S16-S20.
15 Zeller JL. Acute pain treatment. JAMA. 2008;299(1):128.
16 Nicolaidis S. Neurosurgical treatments of intractable pain. Metabolism. 2010;59(suppl 1):S27-S31.
17 Kersschot J. The Clinical Guide to Biopuncture: The Use of Biotherapeutic Injections in Everyday Practice. Aartselaar, Belgium: Inspiration; 2010.
18 Barbagli P, Bollettin R. Therapy of articular and periarticular pain with local anesthetics (neural therapy of Huneke): long and short term results [in Italian]. Minerva Anestesiol. 1998;64(1-2):35-43.
19 Mermod J, Fischer L, Staub L, Busato A. Patient satisfaction of primary care for musculoskeletal diseases: a comparison between neural therapy and conventional medicine. BMC Complement Altern Med. 2008;8:33.
20 Smit A, O’Byrne A, van Brandt B, Bianchi I, Kuestermann K. Introduction to Bioregulatory Medicine. Stuttgart, Germany: Thieme; 2009.